Ibutamoren y hormona del crecimiento: comparación

El Ibutamoren (MK-677) a menudo se conoce como “hormona de crecimiento oral”, pero esta es una comparación inexacta. Una sustancia es la propia hormona, la otra sólo hace que la glándula pituitaria secrete la suya propia. Todo depende de esta diferencia: el perfil de los niveles en sangre, el efecto sobre el apetito y la glucosa, el espectro de efectos secundarios. Los editores compararon ambos enfoques basándose en datos de investigaciones clínicas.

Dos estrategias fundamentalmente diferentes

La hormona del crecimiento (somatotropina, GH) es una proteína de 191 aminoácidos sintetizada por el lóbulo anterior de la glándula pituitaria. El GH recombinante utilizado en medicina es estructuralmente idéntico al humano. Se inyecta por vía subcutánea y actúa directamente: se une a los receptores de GH en el hígado, músculos, tejido adiposo, huesos, desencadenando la síntesis del factor de crecimiento similar a la insulina-1 (IGF-1) y otros efectos.

Ibutamoren, conocido con el código de laboratorio MK-677, es una pequeña molécula no peptídica desarrollada por Merck en la década de 1990. No es una hormona y no contiene ningún fragmento GH. Es un agonista del receptor secretagogo de la hormona del crecimiento (GHS-R1a), el mismo receptor sobre el que actúa la grelina, la "hormona del hambre" natural. En otras palabras, el ibutamoren imita la grelina y, por lo tanto, estimula la glándula pituitaria para que libere su propia GH.

De ahí la primera diferencia clave: el efecto del ibutamoren está limitado por las capacidades de la propia glándula pituitaria y los mecanismos reguladores del cuerpo: la somatostatina, la retroalimentación a través del IGF-1. La GH exógena evita estos mecanismos: cuanta hormona se inyecta, tanta llega a la sangre, independientemente de si el cuerpo la "quiere".

La segunda diferencia es la vía de administración. Ibutamoren es activo cuando se toma por vía oral y tiene un efecto duradero, lo que permitió en los estudios tomarlo una vez al día. La hormona del crecimiento como proteína se destruye en el tracto digestivo, por lo que se administra únicamente mediante inyección. Fue la forma oral la que hizo que MK-677 fuera atractivo para el mercado de los "suplementos deportivos", aunque nunca se convirtió en fármaco.

Mecanismo de acción del ibutamoren

El receptor GHS-R1a fue descrito en 1996 por el grupo de Howard y sus coautores, incluso antes de que investigadores japoneses dirigidos por Kojima descubrieran su ligando natural, la grelina, en 1999. Este receptor está presente en la glándula pituitaria y el hipotálamo, así como en otros tejidos. Su activación en el hipotálamo aumenta la liberación de la hormona liberadora GH y debilita el efecto inhibidor de la somatostatina, y en la glándula pituitaria estimula directamente a los somatotrofos.

Una propiedad importante del ibutamoren es la preservación del carácter pulsátil de la secreción. Un estudio en personas de edad avanzada (Chapman et al., 1996) demostró que la administración diaria aumentaba la amplitud de los pulsos de GH y aumentaba el nivel de IGF-1, pero no transformaba la secreción en una "meseta" permanente. En un estudio aleatorizado de dos años realizado por Nass et al. (2008) en sujetos ancianos sanos, MK-677 aumentó los niveles de IGF-1 a valores típicos de adultos jóvenes.

Debido a que el ibutamoren actúa a través del sistema de grelina, afecta más que solo la GH. La grelina es una de las principales señales del hambre, por lo que el aumento del apetito es una consecuencia farmacológica directa, no un efecto secundario accidental. Además, los agonistas de GHS-R1a pueden aumentar modestamente los niveles de cortisol y prolactina, aunque para MK-677 estos cambios se describieron como pequeños y a menudo transitorios en los ensayos clínicos.

Otra característica es metabólica. Al aumentar la GH, que es una hormona contrainsular, el ibutamoren reduce la sensibilidad a la insulina. En el estudio de Nass (2008) se observó un aumento de la glucosa en ayunas y una disminución de la sensibilidad a la insulina, y en un estudio anterior de Murphy et al (1998) MK-677 redujo la pérdida de nitrógeno en caso de déficit calórico, es decir, tuvo un efecto anticatabólico.

Mecanismo de acción de la hormona del crecimiento exógena

El GH recombinante actúa a través de su propio receptor en la superficie celular, que pertenece a la familia de receptores de citoquinas. Después de la unión de la hormona, se activa la cascada intracelular JAK2-STAT5, que cambia la expresión genética. En el hígado, se trata principalmente de un aumento de la síntesis de IGF-1, que circula en la sangre y media una parte importante de los efectos anabólicos del GH.

Los efectos directos de la GH, que no están relacionados con el IGF-1, se refieren principalmente al metabolismo: la hormona aumenta la lipólisis (división de grasas), promueve la retención de sodio y agua y reduce la sensibilidad de los tejidos a la insulina. Son estos efectos directos los que explican por qué a menudo aparecen hinchazón y cambios en la glucemia durante la terapia con GH.

A diferencia del ibutamoren, la GH exógena suprime su propia secreción hormonal: un nivel elevado de IGF-1 "apaga" los somatotrofos hipofisarios mediante un mecanismo de retroalimentación. El perfil de concentración después de la inyección subcutánea también es diferente del natural: en lugar de varios picos nocturnos cortos, se forma una onda ancha.

En cuanto al rendimiento deportivo, la base de evidencia es ambigua. Una revisión sistemática realizada por Liu et al (2008) encontró que en adultos jóvenes sanos, GH aumentó la masa corporal magra, pero no encontró evidencia concluyente de mejora en la fuerza o la resistencia; al mismo tiempo, la hinchazón de los tejidos blandos y la fatiga se produjeron con mayor frecuencia. Parte del aumento de "masa magra" es líquido retenido.

Efectos adversos: qué es común y qué no

Algunos de los efectos no deseados se superponen porque, en última instancia, ambos enfoques aumentan la GH y el IGF-1. Los más comunes incluyen retención de líquidos e hinchazón, dolor articular y muscular, síntomas del síndrome del túnel carpiano y intolerancia a la glucosa. Para la GH, estos efectos están bien descritos en el prospecto y en las pautas de la Endocrine Society para el tratamiento de la deficiencia de GH en adultos (Molitch et al., 2011).

Los efectos específicos del ibutamoren están relacionados con el sistema de grelina. Muy a menudo, se describe un aumento pronunciado del apetito, especialmente en las primeras semanas, así como somnolencia, un aumento moderado de cortisol y prolactina. En un estudio en pacientes con fractura de cadera (Adunsky et al., 2011), era más probable que ocurriera insuficiencia cardíaca congestiva y el estudio se detuvo temprano, una señal importante para las personas con riesgo cardiovascular.

Los riesgos específicos de GH están relacionados con el hecho de que la dosis no está limitada por la fisiología. Con un exceso prolongado de GH, teóricamente son posibles signos similares a la acromegalia: aumento de manos y pies, engrosamiento de los rasgos faciales y aumento de los órganos internos. Los riesgos asociados con el efecto mitogénico del IGF-1 se analizan por separado, aunque hay poca evidencia directa en personas sanas. La forma inyectable también conlleva riesgos relacionados con la falta de esterilidad y la falsificación.

A continuación se muestra una lista resumida de cuestiones que deben considerarse en ambos casos:

• Metabólico: aumento de la glucosa en ayunas, resistencia a la insulina, riesgo de prediabetes en individuos predispuestos.
• Sistema musculoesquelético: artralgias, mialgias, síndrome del túnel.
• Intercambio agua-sal: hinchazón de las extremidades, aumento de la presión.
• Endocrino: para GH — inhibición de la propia secreción; para ibutamoren: cambios en el cortisol y la prolactina.

Estado, control y lagunas de datos

La GH recombinante es un medicamento recetado registrado con indicaciones que incluyen la deficiencia de GH en niños y adultos, el síndrome de Turner y algunas otras afecciones. Su nombramiento requiere un diagnóstico confirmado, generalmente mediante pruebas de estimulación y un control regular de IGF-1 y glucosa. Ibutamoren, por otro lado, no pasó el registro y los ensayos clínicos, en particular en la enfermedad de Alzheimer (Sevigny et al., 2008), no mostraron el beneficio clínico esperado.

En el deporte, ambas sustancias están prohibidas por la Agencia Mundial Antidopaje (AMA): el GH en el apartado S2 "Hormonas peptídicas, factores de crecimiento, sustancias relacionadas y miméticos", y los secretagogos GH, al que pertenece el ibutamoren, en el mismo apartado entre los miméticos. La prohibición tiene vigencia permanente, tanto durante el período competitivo como no competitivo.

Un problema importante del ibutamoren es la calidad del producto. Como no es un medicamento, se comercializa como "productos químicos de investigación" o suplementos, y nadie garantiza su contenido ni su pureza. Del mismo modo, en el mercado ilegal se encuentran RR.GG. falsificados con una cantidad insuficiente de sustancia activa o con otras proteínas.

La principal laguna es la falta de datos a largo plazo sobre la seguridad del ibutamoren en personas jóvenes sanas. La mayoría de los estudios se realizaron en personas mayores o pacientes y duraron desde unas pocas semanas hasta dos años. Es incorrecto extrapolar sus resultados para un uso independiente a largo plazo.

Conclusiones editoriales

El ibuamorén y la hormona del crecimiento actúan sobre el mismo eje, pero desde lados diferentes. El primero estimula su propia secreción pulsátil de GH a través del receptor de grelina, el segundo lo reemplaza, suprimiendo la glándula pituitaria y evitando los limitadores naturales.

Debido a esto, el perfil de efectos secundarios coincide parcialmente (edema, dolor en las articulaciones, alteración del metabolismo de la glucosa) y difiere parcialmente: para el ibutamoren, el hambre y los cambios hormonales relacionados con el sistema de grelina son característicos, para la GH existen riesgos de exceso de hormona y supresión de su propia secreción.

Ninguna sustancia es una "alternativa segura" a la otra. Ibutamoren no tiene el estatus de medicamento y no tiene datos de seguridad a largo plazo, y GH tiene indicaciones médicas claras más allá de las cuales no se han demostrado beneficios para personas sanas.

Si está interesado en el tema del eje GH/IGF-1, le recomendamos que también lea nuestros artículos sobre el análisis de IGF-1 y lo que muestra, comparando Ipamorelin y GHRP-6, y los efectos de la hormona del crecimiento en los niveles de glucosa.

Lista de literatura usada

1. Nass R, Pezzoli SS, Oliveri MC, et al. Effects of an oral ghrelin mimetic on body composition and clinical outcomes in healthy older adults: a randomized trial. Ann Intern Med. 2008;149(9):601–611.
2. Chapman IM, Bach MA, Van Cauter E, et al. Stimulation of the growth hormone (GH)-insulin-like growth factor I axis by daily oral administration of a GH secretogogue (MK-677) in healthy elderly subjects. J Clin Endocrinol Metab. 1996;81(12):4249–4257.
3. Howard AD, Feighner SD, Cully DF, et al. A receptor in pituitary and hypothalamus that functions in growth hormone release. Science. 1996;273(5277):974–977.
4. Kojima M, Hosoda H, Date Y, et al. Ghrelin is a growth-hormone-releasing acylated peptide from stomach. Nature. 1999;402(6762):656–660.
5. Adunsky A, Chandler J, Heyden N, et al. MK-0677 (ibutamoren mesylate) for the treatment of patients recovering from hip fracture: a multicenter, randomized, placebo-controlled phase IIb study. Arch Gerontol Geriatr. 2011;53(2):183–189.
6. Liu H, Bravata DM, Olkin I, et al. Systematic review: the effects of growth hormone on athletic performance. Ann Intern Med. 2008;148(10):747–758.
7. Molitch ME, Clemmons DR, Malozowski S, et al. Evaluation and treatment of adult growth hormone deficiency: an Endocrine Society clinical practice guideline. J Clin Endocrinol Metab. 2011;96(6):1587–1609.
8. World Anti-Doping Agency. The World Anti-Doping Code: International Standard — Prohibited List. Montreal: WADA; актуальна редакція.